CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Osporil, 4 mg/100 ml, roztwór do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (w postaci kwasu zoledronowego jednowodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda fiolka zawiera 6,418 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do infuzji

Klarowny i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości.

• Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced hypercalcaemia - TIH) u dorosłych pacjentów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Osporil może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzymających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci leczenilekiem Osporil powinni otrzymać ulotkę informacyjną i kartę przypominającą.

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z

zajęciem kości

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.

Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobęoraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

1

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania produktu występuje po 2-3 miesiącach.

Leczenie TIH

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapniazwiązanego z albuminami ≥12,0 mg/dl lub ≥3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasuzoledronowego.

Zaburzenie czynności nerek

TIH:

Terapię kwasem zoledronowym u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek należyrozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. Wbadaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicyprzekraczało 400 mikromol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów zTIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 mikromol/l lub 4,5 mg/dl (patrzpunkt 4.4).

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym zzajęciem kości:

Rozpoczynając terapię kwasem zoledronowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutamiguzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny(CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocywzoru Cockcroft-Gaulta. Kwas zoledronowy nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartośćCLcr <30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczeniapacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 mikromol/l lub 3,0 mg/dl.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (zdefiniowaną jako klirens kreatyniny >60 ml/min)kwas zoledronowy, 4 mg/100 ml, roztwór do infuzji można podawać bezpośrednio, bezdodatkowego przygotowania. U pacjentów z przerzutami do kości, mających łagodne lubumiarkowane zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, które w tej populacjidefiniuje się jako klirens kreatyniny 30-60 ml/min, zaleca się zmniejszenie dawek kwasuzoledronowego (patrz również punkt 4.4).

Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka kwasu zoledronowego*>60 4,0 mg kwasu zoledronowego50-60 3,5 mg* kwasu zoledronowego40-49 3,3 mg* kwasu zoledronowego30-39 3,0 mg* kwasu zoledronowego

* Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLcr=75 ml/min).Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoliosiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu terapii, przed podaniem każdej następnej dawki produktu leczniczego Osporil, należyoznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegniepogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następującysposób:

- Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia

2

(<1,4 mg/dl lub <124 mikromol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 mikromol/l;- Dla pacjentów z nieprawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (>1,4 mg/dl lub >124 mikromol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 mikromol/l.

W badaniach klinicznych leczenie kwasem zoledronowym wznawiano tylko wtedy, gdy stężeniekreatyniny wracało do poziomu odbiegającego nie więcej niż 10 % od wartości wyjściowej (patrz punkt

4.4). Leczenie kwasem zoledronowym należy wznowić w takiej samej dawce, jak dawka stosowanaprzed przerwaniem leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieciw wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 ale brak zaleceńdotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie dożylne

Produkt leczniczy Osporil, 4 mg/100 ml, roztwór do infuzji, należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zdefiniowaną jako klirens kreatyniny >60 ml/min, kwas zoledronowy, 4 mg/100 ml, roztwór do infuzji, nie powinien być dodatkowo rozcieńczany.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca sięstosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Osporil (patrz punkt „Dawkowanie” powyżeji punkt 4.4).

Aby przygotować dawki dla pacjentów z wyjściowym klirensem kreatyniny ≤60 ml/min należyskorzystać z tabeli 1. poniżej. Usunąć z butelki wskazaną objętość roztworu Osporil i zastąpić ją takąsamą objętością jałowego roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworuglukozy 5% do wstrzykiwań.

Tabela 1.: Przygotowanie mniejszych dawek produktu Osporil 4 mg/100 ml roztwór do infuzji

Wyjściowy klirens Usunąć następującą Zastąpić ją Skorygowana dawkakreatyniny (ml/min) ilość roztworu do następującą objętością (mg kwasu infuzji Osporil (ml) jałowego roztworu do zoledronowego w wstrzyknięć chlorku 100 ml)

sodu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% glukozy

(ml)

50-60 12,0 12,0 3,540-49 18,0 18,0 3,330-39 25,0 25,0 3,0

Produktu leczniczego Osporil roztwór do infuzji 4 mg/100 ml nie wolno mieszać z innymi roztworamido infuzji i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną.

Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Osporil.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

3

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Pacjenci muszą zostać zbadani przed podaniem kwasu zoledronowego, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni.

Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować badane standardowow hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak stężenie wapnia, fosforanów i magnezu wsurowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może byćkonieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej.

Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają zazwyczaj w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek, dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym nie należy jednocześnie stosować innych produktówleczniczych zawierających tę samą substancję czynną lub inne bisfosfoniany, ponieważ łączne efektydziałania tych leków są nieznane.

Niewydolność nerek

Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić,decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronowego przewyższamożliwe ryzyko.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek działania leczniczego występuje po 2-3 miesiącach.

Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego. Doczynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, należą: odwodnienie,zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasuzoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych otoksycznym działaniu na nerki. Chociaż ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze po podaniukwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut, nadal może wystąpić. Donoszono opogorszeniu czynności nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ upacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. U niektórychpacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach w celu zapobieganiapowikłaniom kostnym może także wystąpić, chociaż rzadziej, zwiększenie stężenia kreatyniny wsurowicy.

Przed podaniem każdej kolejnej dawki kwasu zoledronowego należy oznaczyć stężenie kreatyniny wsurowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, zaleca się podanie mniejszych dawek kwasuzoledronowego. U pacjentów z objawami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, kwaszoledronowy należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężeniekreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie kwasemzoledronowym należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniemleczenia.

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowychdanych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężkąniewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną jako stężenie kreatyniny w surowicy≥ 400 mikromol/l lub ≥4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH i ≥265 mikromol/l lub ≥3,0 mg/dl dla pacjentówz nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące

4

pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca się stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Niewydolność wątroby

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.

Martwica

Martwica kości szczęki

U pacjentów otrzymujących kwas zolendronowy, tak w badaniach klinicznych obserwowano nieczęsteprzypadki martwicy żuchwy. Dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literaturyfachowej wskazują na większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności odrodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badaństwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu zinnym rodzajami nowotworów (patrz punkt5.1).

Poza wyjątkowymi sytuacjami, u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi ranami tkanek miękkich wjamie ustnej początek leczenia lub kolejny kurs terapii należy opóźnić. U pacjentów zewspółistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami należyprzeprowadzić badanie stomatologiczne, przeprowadzić konieczne leczenie zachowawcze i dokonaćindywidualnej analizy korzyści i ryzyka.

W ocenie indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy żuchwy należy rozważyć następujące czynniki ryzyka:

- siłę bifosfonianu (wyższe ryzyko dla produktów o wyższym stężeniu), drogę podania (wyższeryzyko przy podawaniu pozajelitowym) i skumulowaną dawkę leku.

- nowotwory, choroby współistniejące (np. anemia, koagulopatie, zakażenia), palenie tytoniu.- współistniejące terapie: chemoterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy iszyi, kortykosteroidy.

- choroby stomatologiczne w wywiadzie, zła higiena jamy ustnej, parodontoza, inwazyjne procedurystomatologiczne (np. usunięcie zęba) i źle dopasowane protezy zębowe.

Wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej,przeprowadzania okresowych przeglądów uzębienia i niezwłocznego zgłaszania wszelkichniepokojących objawów, takich jak rozchwianie zębów, ból lub obrzęk, niegojące się nadżerki wjamie ustnej albo wydzielina, pojawiających się w trakcie leczenia lekiem Osporil. W trakcie leczeniainwazyjne procedury stomatologiczne powinny być wykonywane jedynie po szczegółowymrozważeniu i unikane w bezpośrednim sąsiedztwie miejsca podania kwasu zolendronowego. Upacjentów, u których w trakcie leczenia bifosfonianami wystąpi martwica żuchwy, zabiegistomatologiczne mogą pogorszyć stan miejscowy. U pacjentów wymagających zabiegówdentystycznych brak jest danych sugerujących czy przerwanie leczenia bifosfonianami zmnieszaryzyko schorzenia.

Plan działania u pacjentów, u których rozwinie się martwica żuchwy powinien być opracowany wścisłej współpracy między lekarzem prowadzącym i stomatologiem lub chirurgiem szczękowymdoświadczonym w leczeniu tego schorzenia. Do czasu wyleczenia martwicy należy rozważyć czasoweprzerwanie podawania kwasu zolendronowego, a tam gdzie to możliwe – zminimalizować czynnikiryzyka.

Martwica kości innych miejsc anatomicznych

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego,głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzykamiejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u którychwystępują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

5

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze ikości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczymOsporil.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadyczniepowodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasemzoledronowym. Jednak takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może byćróżny, od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy teulegają złagodzeniu po zakończeniu leczenia. U części pacjentów wystąpiły nawroty objawów popowtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem.

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosującychbisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lubkrótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - odmiejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typuzłamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub bólw pachwinie, przy czym w badaniach obrazowych, często na kilka tygodni lub miesięcy przedcałkowitym złamaniem kości udowej, widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania częstowystępują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzonozłamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano równieżsłabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka upacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawieniebisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodralub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdego pacjenta zgłaszającego sięz takimi objawami należy zbadać pod kątem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

Hipokalcemia

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie doprzypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeńniepożądanych (w tym napadów padaczkowych, drętwienia i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiejhipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażaćżyciu pacjenta (patrz punkt 4.8).

Zaleca się ostrożność w razie podawania kwasu zoledronowego jednocześnie z innymi produktamileczniczymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipokalcemię, gdyż mogą one wywieraćdziałanie synergiczne prowadząc do ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.5). Przed włączeniemterapii kwasem zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i wyrównaćhipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D.

Ten lek zawiera niż 1 mmol sodu (23 mg) w 100 ml fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami

przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się wniewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji.

6

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupyaminoglikozydów, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czegomniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrzpunkt 4.4).

Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymipotencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia kwasem zoledronowymnależy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy,gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem.

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się kwas zoledronowy z lekami antyangiogennymi,ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentówleczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży.Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ nareprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kwasuzoledronowego nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należydoradzać, aby unikały zajścia w ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka ludzkiego. Kwas zoledronowy jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwego niekorzystnego wpływu napłodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasuzoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach,powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek działania leków z grupy bisfosfonianów, trudneporody i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnegookreślenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność powadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność, mogą wpływać na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługi maszyn, dlatego stosując kwas zoledronowy należy zachować ostrożność podczasprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego często zgłaszano występowanie reakcji ostrejfazy, z takimi objawami, jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opiswybranych działań niepożądanych).

Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanegow zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcjaostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, śródmiąższowa choroba płuc.Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 2.

7

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2, zebrano w badaniach klinicznych oraz napodstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, główniestosowanego długotrwale.

Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania, najczęściej występującepodano jako pierwsze, z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzorzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Tabela 2

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: NiedokrwistośćNiezbyt często: Trombocytopenia, leukopeniaRzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości Rzadko: Obrzęk naczynioruchowyZaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Niepokój, zaburzenia snu Rzadko: Splątanie

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Ból głowy

Niezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zmniejszenie czucia, przeczulica, drżenie, senność

Bardzo rzadko Napady padaczkowe, drętwienie i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)

Zaburzenia oka

Często: Zapalenie spojówek

Niezbyt często: Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu

Rzadko: Zapalenie błony naczyniowej oka

Bardzo rzadko: Zapalenie nadtwardówki Zaburzenia serca

Niezbyt często: Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze,

migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercową

Rzadko:

Bradykardia, arytmia serca (wtórna do

hipokalcemii)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli

8

Rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności, wymioty, brak łaknienia

Niezbyt często: Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość

błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony bólNiezbyt często: Kurcze mięśni, martwica kości szczęki

Bardzo rzadko: Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem

leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: Zaburzenie czynności nerek

Niezbyt często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz

Rzadko: Nabyty zespół Fanconiego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie,

dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie) Niezbyt często: Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie

masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka

Rzadko: Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji

ostrej fazy Badania diagnostyczne

Bardzo często: Hipofosfatemia

Często: Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi,

hipokalcemia

Niezbyt często: Hipomagnezemia, hipokaliemia Rzadko: Hiperkaliemia, hipernatremia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie kwasu zoledronowego było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek.

9

W zbiorczej analizie danych bezpieczeństwa z badań rejestracyjnych kwasu zoledronowegodotyczących zapobiegania zdarzeniom związanym z układem kostnym u pacjentów z zaawansowanąchorobą nowotworową obejmującą kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek, zdarzeńpodejrzewanych o związek z działaniem kwasu zoledronowego (działań niepożądanych) byłanastępująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak gruczołu krokowego (3,1%), rak piersi (4,3%), guzy płuc iinne guzy lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nereknależy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasemzoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznychproduktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany. U pacjentów, którzy przyjęlipoczątkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszanopogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4).

Martwica kości szczęki

Opisywano przypadki martwicy kości szczęki, przede wszystkim u chorych z nowotworami,leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zolendronowy (patrzpunkt 4.4). Wielu z tych chorych otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy i miałoobjawy miejscowego zakażenia, w tym zapalenia kości. Większość doniesień odnosi się do chorychnowotworowych po zabiegach usunięcia zęba lub innych zabiegach stomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lataoceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanegoraz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO - ang.postmenopausal osteoporosis); całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwaszoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionkówwyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiedniokwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innychbadaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym stosowanymw dawce 4 mg podawanym co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialnyza zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym niejest znany.

Reakcja ostrej fazy

To działanie niepożądane obejmuje występowanie zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni,ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi <3 dni po podaniu infuzji z kwasu zoledronowego, a

reakcję tę określa się również terminem „objawy grypopodobne” lub „objawy po podaniu dawki”.

Nietypowe złamania kości udowej

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowezłamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów).

Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem kwasuzoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badańklinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnieniezwiązku między leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii awtórnym rozwojem arytmii serca. Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku międzyhipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tymnapadami padaczkowymi, drętwieniem i tężyczką (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

10

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.plDziałania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone.Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należydokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2),ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowestężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemiinależy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08

Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest oninhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty.

Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa dozmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywnościosteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętachwykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości, nie wpływając negatywnie na tworzenie,mineralizację lub właściwości mechaniczne tkanki kostnej.

Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwościprzeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutównowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: • in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe;

• in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.

Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym

procesem nowotworowym z zajęciem kości

W pierwszym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodąpodwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiupowikłaniom kostnym (ang. skeletal related events - SRE) u pacjentów z rakiem prostaty. Kwaszoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniejjeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad

11

5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletalmorbidity rate - SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzykawystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniuz placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzrościebólu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystycznąw 3., 9., 21. i 24. miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentówz uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

W drugim badaniu, obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowyw dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpieniapierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnychwykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwaszoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 3: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem gruczołu krokowego leczeni hormonalnie)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia kości

Kwas Placebo Kwas Placebo Kwas Placebozoledronowy zoledronowy zoledronowy 4 mg 4 mg 4 mg

N 214 208 214 208 214 208Procent 38 49 17 25 26 33pacjentów z SRE (%)

Wartość p 0,028 0,052 0,119Mediana czasu 488 321 NR NR NR 640do SRE (dni)

Wartość p 0,009 0,020 0,055

SMR 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 Wartość p 0,005 0,023 0,060 Zmniejszenie 36 - NA NA NA NA ryzyka wielokrotnegowystąpieniaSRE** (%)

Wartość p 0,002 NA NA NA NA

* Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość, jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

Tabela 4: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub gruczołu krokowego)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia kości

Kwas Placebo Kwas Placebo Kwas Placebozoledronowy zoledronowy zoledronowy

4 mg 4 mg 4 mg

N 257 250 257 250 257 250

12

Procent 39 48 16 22 29 34 pacjentów z SRE (%)

Wartość p 0,039 0,064 0,173 Mediana czasu 236 155 NR NR 424 307

do SRE (dni)

Wartość p 0,009 0,020 0,079

SMR 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 Wartość p 0,012 0,066 0,099 Zmniejszenie 30,7 NA NA NA NA ryzyka wystąpienia licznych przypadków**

(%)

Wartość p 0.003 NA NA

* Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość, jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby,porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jednouszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skutecznośćporównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadkówwielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwaszoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wynikiskuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia kości

Kwas Pam Kwas Pam 90mg Kwas Pamzoledronowy 90mg zoledronowy zoledronowy 90mg 4 mg 4 mg 4 mg

N 561 555 561 555 561 555Procent 48 52 37 39 19 24pacjentów z SRE (%)

Wartość p 0,198 0,653 0,037 Mediana czasu 376 356 NR 714 NR NR

do

SRE (dni)

Wartość p 0,151 0,672 0,026SMR 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71Wartość p 0,084 0,614 0,015Zmniejszenie 16 - NA NA NA NAryzyka

13

wystąpienia licznych przypadków** (%)

Wartość p 0,030 NA NA

* Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia

każdego przypadku w czasie badaniaNR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanymbadaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami rakapiersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstościwystępowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiemhiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okresryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przezjeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub dogrupy placebo.

Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasuzoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym(z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo(p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta podkoniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo(p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzykopowikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka=0,59, p=0,019).

W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu(ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory - BPI) po 4 tygodniach orazw każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynikpunktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych,a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącegozużycia środków przeciwbólowych.

Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych.Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mgkwasu zoledronowego w porównaniu do placebo).

14

Czas badania (tygodnie) Placebo Δ

Kwas zoledronowy …

Badanie CZOL446EUS122/SWOG

Głównym celem tego badania obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstościwystępowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kościprzyjmujących kwas zoledronowy. Terapię inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapiiprzeciwnowotworowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymiw celu zapewnienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademicką i środowiskową).Początkowe badanie stomatologiczne było zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe.

Wśród 3491pacjentów kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87przypadków rozpoznaniamartwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicykości szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1.roku wyniósł0,8%, a po 2.roku –2,0%. Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latachbył najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi(2,4%). Liczba potwierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większawśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim (p=0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworamizłośliwymi łącznie.

Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH

Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH)wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapniaprzez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanejhiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) stwierdzono, że dawki skuteczne mieściłysię w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce90 mg połączono, poddając zaplanowanej analizie, wyniki dwóch podstawowych,

wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH).Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartościprawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczeniakwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:

Tabela 6: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach

leczenia w połączonych badaniach dotyczących TIH

15

Dzień 4. Dzień 7. Dzień 10.Kwas zoledronowy 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*Kwas zoledronowy 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*Pamidronian 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *wartości p - porównanie z pamidronianem

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii)wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicyz uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥2,9 mmol/l) wynosiła 30-40 dni w grupiepacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie byłostatystycznie istotnej różnicy między dwiema dawkami kwasu zoledronowego.

W badaniach klinicznych kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom,u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi napoczątkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg).Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%. Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywaliprzy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danychpozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg.

W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową(TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkichtrzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg)był podobny.

Dzieci i młodzież

Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci i młodzieży

w wieku od 1 roku do 17 lat

Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 roku do17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianupo podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartymbadaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych. Okres leczeniaw tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9-tygodniowym okresem kwalifikacji,podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie.W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 roku do <3 lat podawano 0,025 mg kwasuzoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenciw wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celuoceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasuzoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartościwyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrzezaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności niebyło oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działanianiepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kośćudowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12%i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typchoroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonychkwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację

16

ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kościzłamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany w tej grupie pacjentów był podobny do działańniepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt

4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania.Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości1

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Ból głowy Zaburzenia serca

Często: Tachykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Nieżyt błony śluzowej nosa i gardłaZaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Wymioty, nudnościCzęsto: Ból brzucha

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Gorączka, zmęczenie Często: Reakcje ostrej fazy, bólBadania diagnostyczne

Bardzo często: HipokalcemiaCzęsto: Hipofosfatemia

1 Działania niepożądane występujące z częstością <5% oceniono pod względem medycznymi wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa kwasu zoledronowego(patrz punkt 4.8).

U dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszymryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii w porównaniu dopamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań kwasu zoledronowegowe wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanejchorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymprocesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości stosowano kwas zoledronowyw dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji,uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się,osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszeniestężenia leku do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartości maksymalnej po

17

24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28. dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej.

Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formieszybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t½α wynoszącym0,24 godziny i t½ß 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania wkońcowej fazie eliminacji t½ɤ wynoszącym 146 godzin. Nie stwierdzono kumulacji kwasuzoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jestmetabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin,39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przedewszystkim z tkanką kostną.

Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowityklirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/h i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała.Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasuzoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą wukładzie stężenie w osoczu względem czas.

Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

Brak danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemiąlub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiegocytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3%podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roliw farmakokinetyce kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowystanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiemwynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, żeu pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek) przewidywany klirens kwasu zoledronowegopowinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne sątylko ograniczone dane farmakokinetyczne.

W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał niewielkie powinowactwo do komórkowychskładników ludzkiej krwi ze średnim stosunkiem stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,59 wzakresie stężeń od 30 ng/ml do 500 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie, z frakcjąniezwiązaną wahającą się od 60% przy stężeniu 2 ng/ml do 77% przy 2000 ng/ml kwasuzoledronowego.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, żefarmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentówdorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydająsię nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra

Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów.

18

Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc.na dobę przez 4 tygodnie był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowegoszczurom w dawce 0,001 mg/kg mc./dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2-3 dniw okresie do 52 tygodni było również dobrze tolerowane.

Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnejwarstwy gąbczastej przy nasadzie kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkichbadanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku, polegającegona zahamowaniu procesu resorpcji kości.

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, marginesbezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednak skumulowane wyniki badanianajwiększych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. no adverse event level -NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym w czasie do jednegomiesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc./dobę) nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lubprzekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażeniadługotrwałego, w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi,kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę,śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥0,2 mg/kg wykazywał działanieteratogenne. Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików,stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów po podaniu najniższej badanej dawki(0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję.

Mutagenność i rakotwórczość

Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421)Sodu cytrynianWoda do wstrzykiwańAzot

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie wolno dopuszczać do kontaktu produktu leczniczego z jakimikolwiek roztworamizawierającymi wapń ani nie wolno go mieszać lub podawać dożylnie w tej samej linii infuzyjnej zjakimkolwiek innym produktem leczniczym.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po otwarciu: z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć.Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jegoprzechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w

19

temperaturze 2-8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i pokrytym fluoropolimerem, zaluminiowym uszczelnieniem z zamknięciem typu flip-off, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań 1 fiolka po 100 ml 10 fiolek po 100 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Osporil, w tym wskazówkidotyczące przygotowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2.

Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez widocznych cząstek i zabarwienia.

Pracownikom służby zdrowia zaleca się nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Osporil do kanalizacji.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Egis Pharmaceuticals PLCKeresztúri út 30-381106 BudapesztWęgry

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

22579

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 lipca 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 stycznia 2019

20

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11.11.2020

21